药剂学笔记及练习题和答案(二)

(二)制备方法【熟】
１．匀浆流延成膜法
２．压-融成膜法（热塑制膜法）
３．复合制膜法适用于缓释膜剂的制备
7.4涂膜剂
7.4.1概念 【熟】将药物和成膜材料溶解在挥发性有机溶剂中制成的外用液体制剂。使用时涂于患处，溶剂挥发能形成薄膜。
7.4.2特点
１．制备简单，使用方便。
２．涂于患处形成薄膜，对患处有保护作用，又能释放药物起治疗作用。
３．一般用于治疗慢性无渗出液的皮损、过敏性皮炎、牛皮癣、神经性皮炎等。
４．有机溶媒易挥发、燃烧，制备和贮存中应减少挥发，防止燃烧。
7.4.3涂膜剂的处方组成
１．药物
２．成膜材料聚乙烯缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、火棉胶等。
３．溶剂 乙醇、丙酮、乙醚等。
４．增塑剂邻苯二甲酸二丁酯等。
7.4.4制备方法 将药物、成膜材料、增塑剂共同用溶剂溶解，混匀，分装于密闭的容器中，即得。
历年考题
A型题
1．下列哪条不代表气雾剂的特征
  A．药物吸收不完全、给药不恒定  B．皮肤用气雾剂，有保护创面，清洁消毒、局麻止血等功能，阴道粘膜用气雾剂常用 O／W型泡沫气雾剂 C．能使药物迅速达到作用部位
  D．混悬气雾剂是三相气雾剂  E．使用剂量小，药物的副作用也小(答案A)
2．气雾剂中的氟利昂(如F12)主要用作
  A．助悬剂    B．防腐剂C．潜溶剂    D．消泡剂E．抛射剂   (答案A)
3．下列关于气雾的表述错误的
  A．药物溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂
  B．药物不溶于抛射剂或潜溶剂者，常以细微粉粒分散手抛射剂中
  C．抛射剂的填充方法有压灌法和冷灌法
  D．气雾剂都应进行漏气检查
  E．气雾剂都应进行喷射速度检查    (答案E)
4．关于膜剂和涂膜剂的表述正确的是
  A．膜剂仅可用于皮肤和粘膜伤口的覆盖
  B．常用的成膜材料都是天然高分子物质 C．匀浆流延制膜法是将药物溶解在成膜材料中，涂成宽厚一致的涂膜，烘干而成，不必分剂量   D．涂膜剂系指将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂成膜的外用胶体溶液制剂  E．涂膜剂系药物与成膜材料混合制成的单层或多层供口服使用的膜状制剂    (答案D)
B型题
[1-5]
  A．氟利昂    B．可可豆脂  C．Azone D．司盘85 E．硬脂酸镁
1．气雾中作抛射剂
2．气雾剂中作稳定剂
3．软膏剂中作透皮促进剂
4．片剂中作润滑剂
5．栓剂中作基质                                           (答案ADCEB)
X型题
1．盐酸异丙肾上腺素气雾剂除主药外处方组成是                 (答案CE)
A．丙二醇    B．硬脂酸 C．乙醇    D．轻质液体石蜡  E．维生素C
2．溶液型气雾剂的组成部分包括以下内容                      (答案BCDE)
A．发泡剂    B．抛射剂C．溶剂    D．耐压容器E．阀门系统
3．有关气雾剂的正确表述是
A．气雾剂由药物和附加剂、抛射剂、阀门系统三部分组成
B．气雾剂按分散系统可分为溶液型，混悬型及乳剂型
C．目前使用的抛射剂为压缩气体
D．气雾剂只能吸入给药
E．抛射剂的种类及用量直接影响溶液型气雾剂雾化粒子的大小    (答案BE)
4．吸人气雾剂起效快的理由是
  A．吸收面积大    B．给药剂量大
  c．吸收部位血流丰富    D．吸收屏障弱
  E．药物以亚稳定态及无定形态分散在介质中                 (答案AcD)
[历年所占分数]l一2分

 

第8章    注射剂与滴眼剂        
重点内容    
  1．注射剂的概念、特点、分类及质量要求
  2．注射用水的概念及质量要求    
  3．注射剂的附加剂    
  4．热原的概念、组成、性质、污染热原的途径及热原的除去方法
  5．溶解度及溶解速度的概念，影响溶解度及溶解速度的因素及增加溶解度的方法
  6．滤过的概念
  7．注射剂的制备过程        
  8．灭菌的概念和物理灭菌法
  9．输液的概念和质量要求
  10．营养输液和血浆代用液的概念、种类和质量要求
  11．注射用无菌粉末、冻干制品
  12．渗透压的调节
  13．滴眼剂的概念和质量要求
    次重点内容
  1．注射剂的给药途径
  2．滤过的原理、方法、影响因素及滤过器
  3．空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计
  4．空气滤过的原理及影响因素
  5．D．z、F、Fn值的含义
  6．冷冻干燥的基本原理    
  7．滴眼剂的附加剂和制备过程
考点摘要
8.1概述
8.1.1注射剂的概念【掌】 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及无菌粉末或浓溶液。
8.1.2注射剂的分类
１．按分散系统分【掌】 溶液型、混悬型、乳剂型、粉针。
２．按给药途径分类【熟】
１）静脉注射液 5—50ml、静脉滴注量可多至数千毫升，且静脉注射剂不得加抑菌剂；
２）椎管注射液不可超过10ml
３）肌肉注射液 1—5ml
４）皮下注射液  1—2ml
５）皮内注射液  0．2ml以下
６）穴位、腹腔、关节腔、动脉内注射剂液等
8.1.3注射剂的特点【掌】
优点：
１．药效迅速作用可*。
２．适用于不宜口服的药物。
３．适用于不能口服药物的病人。
４．可发挥局部定位的作用。
５．可产生定向作用。
缺点：
1．使用不便且注射疼痛
2．研究和生产过程复杂。
3．安全性低于口服制剂
8.1.4注射剂的质量要求【掌】
１．含量合格
２．无菌 不得含有任何活的微生物。
３．无热原特别是剂量大的、供静脉及脊椎腔注射的。
４．澄明度合格针对溶液型注射剂而言，不得有肉眼可见的混浊或异物。
５．不溶性颗粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超过20粒，25um以上的不溶性微粒不得超过2粒)
６．安全性不应对组织产生刺激或发生毒性反应。
７．稳定性保证产品在贮存期内安全、有效。
８．pH值合格 控制在4~9范围内。
９．渗透压合格脊椎腔内注射的药液必须等渗；输液应等渗或稍偏高渗；其他注射剂原则上要求与血浆渗透压相等或接近。
10．降压物质 必须符合规定，以保用药安全。
8.2注射剂的溶剂与附加剂
8.2.1注射用水【掌】
１．注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水的区别
    纯化水为原水经适宜方法制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试
验用水，不得用于注射剂的配制。
    注射用水为纯化水经蒸馏所得的无热原水。为配制注射剂用的溶剂
    灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注
射液的稀释剂。
    制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
２．注射用水的质量要求【掌】
１）必须通过细菌内毒素（热原）检查。
２）一般检查项目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等。(蒸馏水的检查项目)
３．注射用水的制备
１）原水的处理方法包括离子交换法、电渗析法与反渗透法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水的预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
２）蒸馏法制备注射用水
塔式蒸馏水器隔沫装置能除热原；废气排出器能除去二氧化碳、氨等废气(已淘汰)。
多效蒸馏水器耗能低、产量高、质量优、可自动控制。
汽压式蒸馏水器与多效式蒸馏水器特点类似，但耗能较大。
４．注射用水的收集与保存
１）收集时，初馏液应弃去一部分，并防止污染；
２）保存时，应80℃以上或65℃以上保温循环存放，灭菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
１．精制并灭菌（150-160℃、1-2h）后用。
２．符合药典要求应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值、酸值和皂化值是评定注射用油的重要指标。
３．避光密闭贮存，防氧化酸败。
４．常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶剂【了】
１．水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
２．油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射剂的附加剂【掌】
目的：增加溶解性和稳定性；减少疼痛和抑菌
常用的附加剂有：
１．pH调节剂 有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。增加稳定性和溶解度，减少刺激性。
２．表面活性剂有聚山梨酯类（吐温类）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。
３．助悬剂有明胶、MC、CMC-Na等，混悬型用。
４．延缓药物氧化的附加剂
１）抗氧剂亚硫酸氢钠（中性）、焦亚硫酸钠（酸性）、硫代硫酸钠（碱性）（药pH影响）
２）螯和剂 EDTA-2Na
３）惰性气体二氧化碳、氮气
５．等渗调节剂氯化钠、葡萄糖
６．局部止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。
７．抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要时加入。多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。
8.3热原
7.8.3.1热原的概念【掌】 能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。
8.3.2热原的性质【掌】
１．耐热性 180℃3~4小时才能彻底破坏。通常灭菌热原不被破坏。
２．可滤过性热原体积小（约1~5nm），可通过一般的滤器和微孔滤器。
３．被吸附性热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
４．水溶性与不挥发性热原溶于水，但本身不挥发，制备注射用水依据。但蒸馏器中一定要有隔沫装置，以挡住溶在水蒸气雾滴中的热原。
５．不耐酸碱性热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声破破坏。
8.3.3污染热原的途径【掌】
１．从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全；二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
２．从其他原辅料中带入
３．从容器、用具、管道和设备等带入
４．制备环境中带入
５．从输液器带入
8.3.4除热原的方法【掌】
１．高温法适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250℃、30min。
２．酸碱法适用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液处理。
３．吸附法适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。
４．滤过法适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。
8.3.5热原检查方法
１．家兔法体内热原试验法。家兔对热原的反应和人是相同的。用直肠温度计或直肠热电偶测定测定家兔的体温。
２．鲎试剂法 体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种，如放射性药物和肿瘤抑制剂等。此法操作简便、灵敏度高，但因其对革兰氏阴性杆菌以外的内毒素不够灵敏，尚不能代替家兔法。
8.4药物溶解度与溶解速度
8.4.1溶解度及其影响因素【掌】
１．溶解度药物的溶解度是指在一定的温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶表示药物的大致溶解度。
２．影响溶解度的因素（药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质）
１）溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。
２）药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶；药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小；药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度（随粒径的减小而增加）。
３）外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大；附加剂（如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等）也可增加药物的溶解度。
8.4.2增加药物溶解度的方法【掌】
１．制成可溶解性盐
２．引入亲水基团
３．使用混合溶剂
４．加入助溶剂
５．加入增溶剂 影响增溶的因素
    (1)增溶剂的性质增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳链愈长。其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。
    (2)增溶质的性质增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团，所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。
    (3)增溶剂的加入顺序
    (4)增溶剂的用量
8.4.3溶解速度及其影响因素【掌】
１．溶解速度的概念　溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。
２．影响因素
固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
１）升高温度，增加药物分子的扩散系数D；
２）搅拌，可减少扩散层的厚度δ；
３）减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。
8.5滤过
8.5.1概述 滤过是指用多孔性介质（滤过介质、滤材），使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。
8.5.2滤过机理与影响因素
１．滤过机理
１）介质滤过
（１）表面（筛析）截留作用粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。
（２）深层截留作用粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。
２）滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的****作用主要由所沉积的滤饼起作用。
２．滤过的影响因素滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等
３．提高过滤速度的措施
１）改变压力采用加压或减压的方法
２）降低药液粘度趁热滤过
３）加入助滤剂减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。
４）更换滤材或动态滤过减小滤渣的阻力
５）先粗滤再精滤滤过时先用孔径大的滤过介质（如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等）滤过，再用孔径小的滤过介质（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）滤过。
8.5.3滤过器
１．砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。
２．垂熔玻璃滤过器
１）特点化学性质稳定，对药液pH值无影响；滤过时不脱渣，无吸附作用；易清洗，可热压灭菌。
２）按形状分类滤棒、滤球和漏斗。
３）规格　是按滤板孔径大小来划分的，有1~6号。6号孔径最小，在2μm以下，可用于滤菌；4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过（精滤）。
３．微孔滤膜滤过器
１）特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强；空隙率大，阻力小，滤速快；无介质脱落；不影响药液的pH值；吸附性小；滤膜用后弃去，不会产生交*污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。
２）应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内，孔径不同则用途不同。
（１）需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜；
（２）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜；
（３）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内；
（４）菌检。
8.6空气净化技术
8.6.1空气净化技术的概念
8.6.2空气净化的意义 减少或消除由于异物污染对制剂质量的影响，保证制剂的安全性。
8.6.3空气净化的标准 按每升空气中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、10万级、30万级。洁净室空气质量除洁净度（微粒数）要求外，还有温度（18~26℃）、相对湿度（40%~60%）、压力（保持正压）的要求。这四个要求是洁净室设计的标准。
8.6.4含尘浓度的测定方法
１．光散射式粒子计数测定法
２．滤膜显微镜计数测定法
３．光电比色计数测定法
8.6.5空气滤过
空气净化的手段主要是滤过，采用不同的滤过方法和过滤介质，滤除空气中的微粒。
１．空气滤过机理
空气滤过属于介质滤过，也分为表面滤过与深层滤过，同时也存在着惯性作用、扩散作用、****作用和静电作用。
２．空气滤过的影响因素
１）微粒的大小大粒径的粒子由于惯性、?**作用显著容易滤除；小粒径的粒子扩散作用显著，易被介质吸附而被滤除；中等粒径的粒子滤过效率低。
２）滤过风速
３）介质纤维直径和密实性
４）附尘作用
３．空气滤过器
１）初效滤过器
２）中效过滤器
３）高效滤过器
8.6.6洁净室的设计
１．设计的标准制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区的洁净度要求为100级。
２．洁净室的气流形式
１）层流 由高效滤过器送来的洁净空气，如果是以层流形式进入洁净室，则可达到100级的洁净度。分为水平层流与垂直层流两种形式。
２）乱流（紊流）洁净空气以乱流的形式进入洁净室，只能稀释含尘空气，达到10万级的洁净度。
8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】
8.7.1概述
１．灭菌法的概念 是指用热力或其他适宜方法将物质中的所有微生物杀灭或除去的方法。灭菌效果以杀灭芽胞为准。而“防腐”指的是用低温或化学药片防止和抑制微生物生长繁殖；“消毒”指的是用物理或化学方法将病原微生物杀死。注意区分此三个概念。
２．药剂学中灭菌原则既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、有效性与安全性。
8.7.2物理灭菌法
１．干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
１）火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。
２）干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上；170℃~180℃需1小时以上；250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。
２．湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。
１）煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min。
２）流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min。
流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。
３）热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。
（１）特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。
（２）灭菌条件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。
（３）适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等）、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。
（４）使用该法的注意事项：ａ必须使用饱和蒸汽；ｂ必须将灭菌器内的空气排除；ｃ灭菌时间必须从全部药液温度达到要求温度时算起；ｄ为避免压力和温差太大而使物品冲出或玻璃瓶炸裂，灭菌完毕后必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸气，缓慢打开灭菌锅。
４）影响湿热灭菌的因素
（１）细菌的种类与数量
（２）药物的性质与灭菌的时间
（３）蒸气的性质应使用饱和蒸气
（４）介质的性质
５）低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。
３．射线灭菌法
１）γ-射线辐射灭菌法特点是不升高被灭菌产品的温度，穿透性强，适用于维生素、抗生素、激素、医疗器械、高分子材料等不耐热的物品的灭菌。还可对已包装好的制剂灭菌，可减少污染。
２）紫外线灭菌法最强灭菌的紫外线波长是254nm。其灭菌的机理是，紫外线作用于微生物核酸蛋白，促使其变性，同时空气受紫外线照射产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。本法适用于物体表面、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌。
３）微波灭菌法该法适用于水性药液的灭菌，具有快速、均匀、节能、环保等特点。
４．滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。

8.7.3 D、Z、F、F0值的意义
１．D值 微生物的耐热系数，指在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间。以分钟表示。
２．Z值 灭菌的温度系数，指某一种微生物的D值减少到原来的1/10（下降一个对数单位）时，所需升高的温度值（℃），通常取10℃。
３．F与F0值 是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。
１）F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃；
２）F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。
（１）物理F0值 参比温度是121℃，是以最耐热的嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值是10℃。数学表达式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 　　（８－２）
显然，F0值为一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同所相当的时间。它是把各温度下的灭菌效果都转化为121℃下灭菌的等效值。因此，F0值是标准灭菌时间(min)。在灭菌过程中，只要记录灭菌温度与时间，就可算出F0值。F0值为8~12min。
（２）生物F0值 其值等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （８－３）
式中，N0为微生物的初始数，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌度概率。一般Nt达到了10－6，即认为达到了可*的灭菌效果。式中可见，N0越大，灭菌时间越长。故制备过程中应尽量减少污染。
8.7.4化学灭菌法
１．概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。
２．气体灭菌法利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌的方法。环氧乙烷可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。甲醛气体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。
３．化学药剂灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5无菌操作法和无菌检查法
１．概念 把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
２．特点 必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。所用的一切用具、材料以及环境，均须灭菌处理。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。
３．适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。
４．无菌检查方法
１）直接接种法
２）薄膜滤过法
8.8注射剂的制备
8.8.1概述
１．注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。
注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌
注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查
２．对环境洁净度的要求
１）容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净内进行。
２）注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。
３）可灭菌的产品可在控制区操作。
8.8.2注射液的配制
1.        首先要按处方组成核对所有原辅料的规格要求，计算投料量，分别准确乘量。
2.配液的方法有浓配法和稀配法。稀配法适用于原料质量好的药品。对易产生澄明度问题的原料应用浓配法。对不易滤清的药液，可加0.1~0.3%的注射用规格的活性炭处理后再过滤。活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤的作用。活性炭一般在酸性条件下使用，碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反而使药液中杂质增加。配好的药液经过pH值和含量检查合格后，才可进入下一工序。
３．配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。
４．配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。
8.8.3注射液的滤过
注射液的滤器的种类与选择
(1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3
号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。
(2)砂滤棒、粗滤
(3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚
四氟乙烯膜，滤膜孔径在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O．3或0．22μm可做除菌过滤用。
１．滤过的重要性滤过是保证注射液澄明的关键操作。
２．滤过装置
１）高位静压滤过装置
２）减压滤过装置
３）加压滤过装置压力稳定、滤速快、产量高、质量好，适用于大生产。注射剂生产中的滤过一般采用三级组合滤器，即砂滤棒→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器。
8.8.4注射剂的灌封
１．灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度（如在洁净区内进行）。
2．封口的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。
3．某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。
注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。
8.8.5注射剂的灭菌和检漏
１．灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时）。
要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌；10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用115℃30分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。
２．检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。
8.8.6注射剂的质量检查 包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。
8.8.7注射剂的印字包装
注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。
印字的内容主要有名称、规格、批号等。
8.9输液【掌】
8.9.1输液的概念与质量要求
１．概念 输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂。
２．质量要求 输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。
１）无菌、无热原。
２）澄明度要求更严格，还需作微粒检查。
３）pH值尽量与血浆相等。
４）渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。
５）输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。
3.输液制备与注射剂基本一致
    输液配制，通常加入0．01％一0．5％的针用活性炭，活性炭有吸附热原、杂质和色素
的作用，并可作助滤剂。输液的滤过，精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0．65-0．8μm，或用加压三级(砂棒一G3滤球一微孔滤膜)过滤装置。

8.9.2营养输液掌】
１．概念 将患者需要的各种营养成分（包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及适量的电解质、维生素、微量元素等）制成的供静脉输入体内的大剂量的注射剂。
２．分类 按成分不同划分
１）糖类 葡萄糖注射液
２）氨基酸类复方氨基酸注射液
３）脂肪类静脉注射脂肪乳剂，植物油为主要成分，加乳化剂与注射用水制成O/W型乳剂。
４）维生素和微量元素类
8.9.3血浆代用液掌】
１．概念 在大失血等应急情况，用于扩充血容量、改善微循环的静脉输入体内的大剂量的胶体型注射剂。具有代替血浆的作用，但不能代替全血。常见的品种有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三种。羟乙基淀粉注射液（706代血浆）。
２．质量要求除符合注射剂的质量要求外，还应不妨碍血型试验；不妨碍红细胞的携氧功能；在血液循环系统内保留较长时间，但不得在脏器组织中蓄积。
8.10注射用无菌粉末
8.10.1概念 专供注射用的无菌粉末，简称粉针。使用前用无菌注射用水溶解。
8.10.2适用范围 在水中不稳定的药物、不能在溶液中加热灭菌的药物，均须制成粉针。如抗生素类药物、酶制剂、血浆等生物制剂。必须在无菌条件下进行。
8.10.3分类
１．注射用无菌分装产品制备本类粉针的关键是原料药物的精制，通过精制得到无菌粉末，在无菌条件下分装即得。在水中特别不稳定的药物适合制成此类粉针。可采用气体灭菌、乙醇洗涤等方法将原料药物精制成无菌粉末，分装时要控制环境的洁净度及相对湿度，以保证产品无菌和良好流动性。有些药品在干燥条件下可耐受一定时间的高温处理，则产品可经过一定条件的补充灭菌。如青霉素钠盐可经120℃1h灭菌。
２．注射用冷冻干燥产品简称冻干制品。将药物的除菌水溶液经无菌分装，并在无菌条件下冷冻干燥、封口而制得的产品。具有产品质地疏松、溶解迅速、含水量低、剂量准确等优点。特别适合对温度敏感的药物。
8.10.4冷冻干燥的原理
冷冻干燥是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结成固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接升华而干燥的方法。
冷冻干燥的原理可用水的三相图加以说明。由于干燥过程是在低温及密闭条件下进行的，特别适合于热敏物料及无菌产品的制备。
冷冻干燥机是根据冷冻干燥的原理设计的，分为制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统四部分。
冷冻干燥的工艺过程：测定产品的低共熔点一预冻一升华干燥一再干燥
8.11注射剂新产品的试制
8.11.1新产品试制的主要工作
１．处方与工艺设计前的基础工作
２．注射剂的类型、注射途径与剂量的确定
３．处方与工艺设计的实验研究
8.11.2渗透压的调节
与体液渗透压相等的溶液为等渗溶液，如0.9%NaCl溶液。人体可耐受的渗透压，肌肉注射为0.45%~2.7%的NaCl溶液的渗透压，相当于0.5~3个等渗浓度的溶液。若静脉输入大量低渗溶液，可引起溶血，甚至导致死亡。但可输入大量高渗溶液，只要注射速度缓慢。对低渗溶液，需加入渗透压调节剂。常用的调整方法如下：
１．冰点降低法计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量，可用下式计算：
0.52=a + b W
W：配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量（%，g/ml）。
a：未经调整的药物溶液（1%）冰点下降摄氏度数(℃)。
b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降摄氏度数(℃)，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58。
２．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称氯化钠等渗当量，用E表示，可按下式计算：  0.9%V=E W + X
X：药物溶液中需加等渗调节剂的量，g；
V：欲配制药物溶液的体积，ml；
E：1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）；
W：溶液中药物的量，g。
8.11.3等渗溶液与等张溶液
1.等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液。是一个物理化学的概念。等渗溶液也会产生溶血。
2.等张溶液 是指与红细胞膜张力相等的溶液，是—个生物学概念。等张溶液不会产生溶血。
在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。
8.12滴眼剂
8.12.1概念【掌】直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液。
8.12.2分类
１．滴眼剂可工业生产，供治疗和诊断使用，用于消炎、杀菌、散瞳、缩瞳、局麻等。
２．洗眼剂供眼部冲洗用，不发给病人自用。如生理氯化钠溶液，2%硼酸溶液等。
8.12.3滴眼剂的质量要求【掌】  
质量要求类似注射剂（除无热原检查外），只是严格程度有所不同。
１．无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤（包括手术后）的眼用制剂，要求绝对无菌。一般滴眼剂要求没有致病菌，不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。
２．pH值 pH值在6~8范围内眼睛无不适感，控制在5~9范围内，一般可以耐受。
３．渗透压滴眼剂的渗透压应与泪液相等，但眼球可适应相当于0.6%~1.5%氯化钠溶液的渗透压。
４．澄明度重点是检查有无玻璃屑、较大纤维和其他不溶性异物粒度。对混悬型滴眼剂应进行微粒检查，含15μm以下的颗粒不得少于90%。
５．粘度 应有适当的粘度，可增加药物在眼内的停留时间，增强疗效，又可减小刺激性。
６．稳定性有一定的稳定性。
７．刺激性无刺激性。
8.12.4滴眼剂的附加剂
１．pH调节剂 常用缓冲液，如磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。
２．渗透压调节剂氯化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。
３．抑菌剂对于多剂量装的滴眼剂可加入抑菌剂。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类（尼泊金类）、山梨酸等。
４．粘度调节剂甲基纤维素（MC）、PVP、PVA等。合适的粘度在4.0~5.0cPa•s。
５．其他 与注射剂相似，有稳定剂、增溶剂等。
8.12.5滴眼剂的制备
制备工艺与注射剂几乎相同。
１．用于外伤和手术的滴眼剂按注射剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封或熔封，最后灭菌，不应添加抑菌剂，一经开启，不能放置再用。
２．一般滴眼剂应在无菌条件下配液、分装，可加入抑菌剂。若药物稳定，配液后可先装在大瓶中灭菌，再在无菌条件下分装。可多剂量包装。
8.12.6滴眼剂的药物吸收途径及影响因素
１．吸收途径
１）角膜：药物→角膜→前房→虹膜
２）结合膜：药物→结合膜→巩膜→眼球后部
２．影响药物吸收的因素
１）药物从眼睑缝隙的损失
２）药物通过外周血管的消除
３）pH与pKa
４）制剂的刺激性
５）滴眼剂的表面张力
６）滴眼剂的粘度
注射剂与滴眼剂历年考题
  A型题
1．关于灭菌法的叙述中哪一条是错误的
  A．灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法
  B．微生物只包括细菌、真菌
  C．细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死、因此灭菌效果应以杀死芽胞为准
  D．在药剂学中选择灭菌法与微生物学上的不尽相同
  E．物理因素对微生物的化学成份和新陈代谢影响极大，许多物理方法可用于灭菌
  提示：灭茵法是本章的一个重要内容，掌握各种灭菌方法适用的环境和物品(答案B)
2．滴眼剂的抑菌剂不宜选用下列哪个品种
  A．尼泊金类    B．三氯叔丁醇 C．碘仿    D．山梨酸 E．苯氧乙醇    (答案C)
3．大体积(>50m1)注射剂过滤和灌封生产区的洁净度要求是
  A．大于1000，000级    B．100，000级
  C．大于10,000级    D．10，000级  E．100级
    提示：要掌握注射剂的不同生产工序对洁净区级别的要求(答案E)
4．制备注射剂的环境区域划分哪一条是正确的
  A．精滤、灌封、灭菌为洁净区
  B．精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区
  C．配制、灌封、灭菌为洁净区
  D．灌封、灭菌为洁净区
  E．配制、精滤、灌封、灯检为洁净区       (答案B)
5．作为热压灭菌法灭菌可*性的控制标准是
  A．F值    B．F0值 C．D值    D．z值  E．Nt值           (答案B)
6．有关滴眼剂错误的叙述是
  A．滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂
  B．正常眼可耐受的PH值为5．0=9．0
c．混悬型滴眼剂要求粒子大小不得超过50tan
D．滴入眼中的药物首先进人角膜内，通过角膜至前房再进入虹膜
E．增加滴眼剂的粘度，使药物扩散速度减小，不利于药物的吸收            (答案E)
7．在注射剂中具有局部止痛和抑菌双重作用的附加剂是
  A．盐酸普鲁卡因    B．盐酸利多卡因
  c．苯酚    D．苯甲醇  E．硫柳汞                          (答案D)
8．制备维生素c注射液时，以下不属抗氧化措施的是
  A．通入二氧化碳    B．加亚硫酸氢钠
  C．调节PH值为6．0-6．2  D．100"C 15min灭菌
  E．将注射用水煮沸放冷后使用                             (答案D)
9．油脂性基质的灭菌方法可选用
  A．热压灭菌     B．干热灭菌
  c．气体灭菌    D．紫外线灭菌 E．流通蒸汽灭菌           (答案B)
10．热原组织中致热活性最强的是
  A．脂多糖    B．蛋白质
  C．磷脂    D．多肽  E．葡萄糖与蛋白质结合物                (答案A)
11．有关滴眼剂的正确表述是
  A．滴眼剂不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌
  B．滴眼剂通常要求进行热原检查
  c．滴眼剂不得加尼泊金、三氯叔丁醇之类抑菌剂
  D．粘度可适当减小，使药物在眼内停留时间延长
  E．药物只能通过角膜吸收                         (答案A)
12．滤过除菌用微孔滤膜的孔径应为
  A．O．8μm    B．0．22-0．3μm
  C．O．1μm   D．O．8μm   E．1．0μm   (答案B)
13．影响湿热灭菌的因素不包括
  A．灭菌器的大     B．细菌的种类和数量
C．药物的性质    D．蒸汽的性质   E．介质的性质    (答案A)
14．冷冻干燥制品的正确制备过程是
  A．预冻一测定产品共熔点一升华干燥一再干燥
  B．预冻一升华干燥一测定产品共熔点一再干燥
  c．测定产品共熔点一预冻一升华干燥一再干燥
  D．测定产品共熔点一升华干燥一预冻一再干燥
  E．测定产品共溶点一干燥一预冻一升华再干燥    (答案C)
15．生产注射剂最可*的灭菌方法是
  A．流通蒸汽灭菌法    B．滤过灭菌法
  c．干热空气灭菌法    D．热压灭菌法    E．气体灭菌法      (答案D)
注射剂与滴眼剂历年考题
B型题
[1-5]请选择适宜的灭菌法
  A．干燥灭菌(160~C，2小时)B．热压灭菌
  C．流通蒸气灭菌    D．紫外线灭菌
  E．过滤除菌
1．5％葡萄糖注射液
2．胰岛素注射液
3．空气和操作台表面
4．维生素c注射液
5．油脂类软膏基质                                    (答案BEDCA)
[6-10]请写出下列除热原方法对应于哪一条性质
  A．180~C3-4dx时被破坏    B．能溶于水中
  c．不具挥发性    D．易被吸附
  E．能被强氧化剂破坏
6．蒸馏法制注射用水    ．
7．用活性碳过滤
8．用大量注射用水冲洗溶器
9．加A．KMn04
10．玻璃容器的处理
提示：热原的性质是本章经常被考到的知识点之一     (答案CDBEA)
[11-15]
A．0．5％盐酸普鲁卡因注射液  B．10％维生素C注射液
  c．5％葡萄糖注射液    D．静脉注射用脂防乳   E．丹参注射液
11．制备过程需用盐酸调节溶液的PH值，成品需检查热原
12．制备过程需用醇去杂质，调节溶液的PH值及加抗氧剂
13．制备过程需用碳酸氢钠调节溶液的PH值及加人抗氧剂，并通二氧化碳
14．制备过程需加乳化剂并需检查成品的热原
15．制备过程需调节溶液的PH值3．5-5．0及加入适量氯化钠      (答案CEBDA)
提示：“应试指南”中所给的处方、分析及其工艺一直是历次考试的考点之一
[16-20]在维生素c注射液中
  A．亚硫酸氢钠    B．二氧化碳
  C．碳酸氢钠    D．依地酸二钠  E．注射用水
16．能起抗氧化作用的是
17．用于溶解原I辅料的是
18．对金属离子有络合作用的是
19．与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是
20．用于除去药液及安瓿空间内氧气的是    (答案AEDCB)
[21-25]
  A．抑菌剂    B．等渗调节剂
  c．抗氧剂    D．润湿剂   E．助悬剂
  下列注射剂附加剂的作用是
21．聚山梨酯类
22．甲基纤维素
23．硫代硫酸钠
24．葡萄糖
25．硫柳汞                            (答案DECBA)
X型题   
  1．关于安瓿的叙述中正确的是
    A．应具有低膨胀系数和耐热性
    B．对光敏性药物，可选用各种颜色的安瓿
    c．应具有高度的化学稳定性
    D．要有足够的物理强度
    E．应具有较高的熔点            (答案ACD)
2．100级洁净厂房用于
  A．粉针剂原料药的精制、烘干、分装
  B．复方氨基酸输液的配液
  C．棕色合剂(复方甘草合剂)的制备
  D．注射用胰蛋白的分装、压塞
  E．0．9％氯化钠注射剂(2Inl)的配液               (答案AD)
3．可作为氯霉素滴眼剂PH调节剂的是
  A．10％HCI    B．硼砂
  c．尼泊金甲酯    D．硼酸   E．硫柳汞        (答案BD)
4．冷冻干燥的特点是
  A．可避免药品因高热而分解变质
  B．可随意选择溶剂以制备某种特殊的晶型
  C．含水量低
  D．产品剂量不易准确，外观不佳
  E．所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性    (答案ACE)
  5．处方：维生素C    104g
    碳酸氢钠         49g
    亚硫酸二钠        2g
    依地酸二钠       0．05g
    注射用水  加  1000ml

下列有关维生素c注射液的叙述错误的是
  A．碳酸氢钠用于调节等渗    B．亚硫酸氢钠用于调节PH
  c．依地酸二钠为金属螯合剂    D．在二氧化碳或氮气流下灌封
  E．本品可采用115~C、30min热压灭菌    (答案ABE)
6．有关灭菌叙述正确的是
  A．辐射灭菌法特别适用于一些不耐热药物的灭菌
  B．滤过灭菌法主要用于含有热稳定性物质的培养基、试液或液体药物的灭菌
  c．灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的方法
  D．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种
  E．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低    (答案ACE)
7．关于热压灭菌器使用的错误表述是
  A．灭菌时被灭菌物排布越紧越好
  B．灭菌时必须将灭菌器内空气排出
  C．灭菌时须将蒸汽同时通人夹层和灭菌器内
   D．灭菌时间必须由全部药液温度真正达到100℃算起
E．灭菌完毕后应停止加热，待压力表所指示压力至零时，才可打开灭菌器。 (答案AD)
8．影响药物溶液降解的外界因素有                                   (答案ACE)
  A．PH值  B．药物分配系数  C．环境的温度  D．药物结晶形成  E．溶剂的介电常数
9．在生产注射用冻干制品时，常出现的异常现象是
  A．成品含水量偏高 B．冻干物萎缩成团
  C．喷瓶  D．冻干物不饱满  E．絮凝    ( 答案ABCD)
[历年所占分数]7—13分

 

第9章    液体药剂
重点内容
    1．液体制剂的概念、特点、分类及质量要求
    2．表面活性剂的概念、功能结构、种类、特性及应用
    3．乳剂的概念、特点、稳定性和常用乳化剂
    4．混悬剂的概念、质量要求、稳定性和常用稳定剂及质量评价
    次重点内容
    1．液体制剂的溶剂和附加剂
    2．溶液剂、糖浆剂、芳香水剂的概念和有关特点及制备方法
    3．溶胶剂、高分子溶液剂的概念、性质及制备方法
    4．表面活性剂的生物学性质
    5．乳剂的制备方法、形成条件及质量评价
    6．混悬剂的制备方法
    7．合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念及应用
   考点摘要
9.1 概述【掌】
9.1.1概念 液体药剂是指将药物分散在液体分散介质（溶剂）制成的内服或外用液体制剂。
9.1.2特点
１．分散度大、药效快。
２．给药途径多，使用方便。
３．分散度大，易引起药物的化学降解；水性药液容易霉变；携带、运输和贮存都不方便。
9.1.3质量要求
１．浓度准确。
２．均相液体药剂应澄明；非均相液体药剂的药物微粒应分散均匀。
３．口服液体药剂应外观良好，口感适宜；外用液体药剂应无刺激性。
４．应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。
9.1.4液体药剂的分类
１．按分散系统分
１）均相液体药剂  
（１）低分子溶液剂简称溶液剂，药物以<1nm的微粒状态（分子或离子）分散在溶剂中。
（２）高分子溶液剂是由高分子化合物溶解在溶剂中所形成的澄明液体，如明胶溶液、胃蛋白溶液等。
２）非均匀相液体药剂是药物以多分子聚集体形式分散在液体分散介质中形成的不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、混悬剂、乳剂。
２．按给药途径分
１）内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。
２）外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、含漱剂、灌肠剂等。
9.2表面活性剂
9.2.1表面活性剂的概念及结构【掌】
表面活性剂是指能够显著降低液体表面张力的物质。表面活性剂为双亲性分子结构，包含了亲油的非极性烃链和一个以上亲水的极性基团。但要注意两亲分子不一定都是表面活性剂。如对固体表面具有显著润湿作用的物质也称表面活性剂。
7.9.2.2表面活性剂的分类【掌】
１．阴离子型起表面活性作用的是阴离子。
１）肥皂类  通式为RCOO－M+。分为碱金属皂（如硬脂酸钠、硬脂酸钾等）和有机胺皂（如三乙醇胺皂）。这两类皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W型乳化剂使用。碱土金属皂（如硬脂酸钙、硬脂酸镁等）亲水性很弱，只能作W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。注意一价和二价皂亲水性用途区别。
２）硫酸化物  通式为ROSO3－M+。如十二烷基硫酸钠（又称月桂醇硫酸钠）、十六醇硫酸钠。作软膏的乳化剂。
３）磺酸化物 通式为RSO3－M+。如二辛基琥珀酸硫酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛使用的洗涤剂。
２．阳离子型起表面活性的是阳离子，也称为阳性皂，为季铵化物，通式为：[RNH3＋]X－。由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，如苯扎氯胺（洁尔灭）和苯扎溴胺（新洁尔灭）等。
３．两性离子型两性表面活性剂在碱水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。
１）卵磷脂属天然表面活性剂，从卵黄和大豆中提取而制得。分子中的负电荷基团是磷酸型阴离子，正电荷基团为季铵盐型阳离子。本品毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。
２）氨基酸型与甜菜碱型氨基酸型与甜菜碱型两性离子表面活性剂则为合成的表面活性剂。氨基酸型两性离子表面活性剂”Tego”杀菌力很强而毒性小于阳离子表面活性剂。
４．非离子型非离子表面活性剂在水中不解离，亲水基团一般为多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。
１）脂肪酸山梨坦商品名为司盘(Span)，是失水山梨醇脂肪酸酯。分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。其HLB值从1.8~3.8，是常用的W/O型乳化剂。常与吐温配合使用。
２）聚山梨酯商品名为吐温(Tween)，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。其结构与脂肪酸山梨坦比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂。与司盘的命名相对应，有吐温（聚山梨酯）20、40、60、65、80、85等多种。
３）聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚 商品名为卖泽(Myrij)/苄泽(Brij)，两类都具有较高的HLB值，亲水性较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。
４）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又称为泊洛沙姆(Poloxamer)，商品名为普朗尼克(Pluronic)。通式为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH。相对分子量可在1000~14000。聚氧丙烯基团比例增加，则亲水性增加。Poloxamer188（Pluronic F68）是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一。
9.2.3表面活性剂的特性【掌】
１．形成胶束与增溶作用亲水性较大的表面活性剂以较低的浓度分散在水中可形成真溶液。随其浓度增加，多个表面活性剂分子会缔合形成胶束，能形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC)。表面活性剂在水中达到CMC后，由真溶液变为胶体溶液，并具有增溶作用。一些水不溶性或微溶性药物会进入胶束的不同位置而使其在水中的溶解度显著增加，这个过程称为增溶，而表面活性剂则称为增溶剂。
１）温度对表面活性剂的溶解度的影响
（１）对离子型表面活性剂温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，称这一温度为Krafft（克拉费特）点。Krafft点越高的表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft点是表面活性剂应用温度的下限。
（２）对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂当温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，而在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为浊点或昙点。吐温类表面活性剂有起昙现象，但泊洛沙姆188等聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到浊点。
２．亲油亲水平衡值表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲油亲水平衡值(HLB值)。HLB值越大，表面活性剂的亲水性越强，反之亦然。非离子型表面活性剂混合使用时，其HLB值具有加和性。
HLB值不同的表面活性剂，其用途也不同。HLB值为3~6者，适合用作W/O型乳化剂，如司盘类表面活性剂；HLB值为7~9者，可用作润湿剂；HLB值为8~18者，适合用作O/W型乳化剂；HLB值为13~18者，可作增溶剂。
３．生物学性质
１）对药物吸收的影响药物如果不在胶束内部或容易从胶束中扩散出来，则表面活性剂的存在一般会促进药物的吸收。
２）毒性与刺激性是选择时要考虑的重要指标。表面活性剂毒性大小的一般顺序是：阳离子表面活性剂>阴离子表面活性剂>非离子表面活性剂。
（１）阳离子表面活性剂由于毒性较大，只作为消毒杀菌使用。
（２）阴离子表面活性剂有较强的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。
（３）非离子型表面活性剂毒性较小，可用作口服。其中Poloxamer188毒性较低，可供静脉注射用；而吐温80的溶血作用虽然最小，但也只能用于肌肉注射。两性离子型表面活性剂中的卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。
9.2.4表面活性剂在药剂学中的应用
表面活性剂的应用常用于油的乳化；难溶药物的增溶；悬浊液的分散与助悬；增加药
物的稳定性；促进药物的吸收；固体有润湿、起泡与消泡、去垢等作用。
9.3液体药剂的溶剂和附加剂
9.3.1液体药剂常用的溶剂
１．极性溶剂
１）水
２）甘油
３）二甲基亚砜（DMSO）
２．半极性溶剂
1.        乙醇
2.        1，2-丙二醇
3.        聚乙二醇（PEG）
3.        极性溶剂
在水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂，大多作外用液体制剂的溶剂。常用的有脂肪油（麻油、豆油、花生油等）、液体石蜡、醋酸乙酯等。
9.3.2液体药剂的附加剂
液体药剂的处方组成，除药物与溶剂外，其余均为附加剂，包括：
１．防腐剂
２．芳香矫味剂
３．着色剂
４．增溶剂
５．助溶剂
６．乳化剂
７．润湿剂
８．助悬剂
９．絮凝剂、反絮凝剂
１０．抗氧剂
9.3.3液体药剂的防腐
１．防腐的重要性
　
２．液体药剂的卫生学要求
《中国药典》中关于药品卫生标准中对液体制剂规定：口服药品1g或1ml不得检出大肠杆菌、不得检出活螨；外用药品1g或1ml不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。还规定了细菌数、霉菌数的限量。
３．防腐措施
１）防止污染
２）添加防腐剂
４．液体药剂常用的防腐剂
１）羟苯酯类 对羟基苯甲酸酯类，也称尼泊金类，常用的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。本类防腐剂在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。通常是混合使用，效果较好，内服、外用制剂均可选用。表面活性剂能降低本类防腐剂抑菌能力。
２）苯甲酸与苯甲酸钠 二者可作为内服或外用制剂的防腐剂用。苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。苯甲酸钠在水中易溶。
３）山梨酸 在酸性溶液中效果较好。
４）苯扎溴胺 又称新洁而灭，为阳离子表面活性剂，为外用消毒防腐剂，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。
５）醋酸氯乙定 又称醋酸洗必泰。
9.3.4液体制剂的色、香、味
１．甜味剂
１）蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆等。
２）甜菊苷 甜度比蔗糖大300倍左右。
３）糖精钠
４）阿斯帕坦，又称蛋白糖或天冬甜精，甜度比蔗糖高150~200倍，适用于糖尿病、肥胖症患者。
２．芳香剂
１）天然香料 从柠檬、薄荷、桂花等中提取的香料。
２）香精 由人工合成的香料，如苹果香精、香蕉香精等。
３．胶浆剂 如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，通过干扰味蕾的味觉而发挥作用。
4．泡腾剂 泡腾剂遇水后可产生大量的二氧化碳，麻痹味蕾。
5．着色剂
１）天然色素 为植物色素，如红色的紫草根、黄色的胡萝卜素、蓝色的松叶兰、绿色的叶绿酸酮钠盐、棕色的焦糖。矿物色素主要有氧化铁（棕红色）。天然色素多供内服制剂选用。
２）合成色素 我国批准的内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用的有伊红、品红、美蓝等。
6．其他
１）分散剂 能帮助药物在溶剂中均匀分散的附加剂，如增溶剂、助溶剂，乳化剂。
２）稳定剂 增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。
9.4溶液剂、糖浆剂和芳香水剂
7.9.4.1溶液剂
１．概念 低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体，可以口服、外用。
2．制备方法 溶解法。
工艺流程：
药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装
主要操作是溶解与过滤。溶解时要取3/4的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。必要时要加热帮助溶解，难溶性药物还可加助溶剂促进溶解。溶解了的药液要过滤，并通过滤器加溶剂至全量。
3．质量要求 含量准确、澄明、稳定、色香味。
.9.4.2糖浆剂
１．概念 含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。
２．分类
１）单糖浆 是蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)，在口服液体制剂中广泛使用，作矫味剂和助悬剂。
２）药用糖浆
３．制备方法 热溶法、冷溶法、混合法。单糖浆常用热溶法制备；药用糖浆用混合法制备，如磷酸可待因糖浆。
４．质量要求 应澄明，在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体和其它变质现象。含糖量合格。
9.4.3芳香水剂
１．概念 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。药物多数为挥发油。
２．制法
１）溶解法 原料药为纯挥发油或化学药物，用此法。
２）蒸馏法 原料药为含挥发性成分的药材，用此法。
３．质量要求 应澄明，有原药物的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。
9.5溶胶剂和高分子溶液剂
9.5.1溶胶剂
１．溶胶剂的概念
溶胶剂系指固体药物以1~100nm大小的微粒分散在水中形成的非均相液体分散系统，又称为疏水胶体。
２．溶胶剂的性质
１）微粒大小
２）光学性质 丁铎尔效应。
３）动力学性质 布朗运动。
４）电学性质 溶胶剂中的胶粒有双电层结构，ζ电位。
５）物理稳定性
.9.5.2高分子溶液剂
１．高分子溶液剂的概念
指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均相澄明液体。
２．高分子水溶液的性质
１）渗透压 有较高的渗透压，渗透压的高低与浓度有关。
２）粘度与分子量 高分子水溶液是粘稠性流动液体，粘稠性的大小用粘度表示。粘度与化合物的分子量有关，分子量高，粘度高。通过测定高分子溶液的特性粘度，可测定其分子量。
３）电学性质 高分子化和物带有电荷，可荷正电（如琼脂）或荷负电（如阿拉伯胶），也有的为二性胶体，如明胶的水溶液，随pH值不同，可带正电荷或负电荷，在等电点时，则不荷电。
４）物理稳定性 高分子水溶液属热力学稳定体系，相对溶胶剂来说要稳定得多。其原因是高分子化合物含有大量亲水基团，与水形成牢固的水化膜，可防止高分子之间相互凝聚、沉降。如果破坏了水化膜，其稳定性就被破坏：
１）加入大量的电解质（如Na2SO4），由于电解质的强烈水化作用，水化膜破裂，高分子化合物会凝结而沉淀，这一过程称为盐析。单凝聚法制备微囊就是基于此原理的。
２）加入脱水剂（如乙醇、丙酮），也会破坏水化膜。
３）加入带相反电荷的高分子溶液，由于电荷中和，高分子会凝结沉淀。复凝聚法制备微囊就是基于此原理的。
５）凝胶与干胶 一些高分子水溶液在一定温度和浓度时，会形成半固体状，称之为凝胶。高分子水溶液经过干燥，可形成固体状的干胶。
采用溶解法。
３．高分子溶液剂的制备
高分子化合物的溶解过程是一个溶胀过程，包括有限溶胀和无限溶胀两个阶段。在有限溶胀阶段，要尽量加大高分子与溶剂的接触面积；在无限溶胀阶段，可控制温度来加快分散，通常可以加热，如明胶和羧甲基纤维素钠的溶解，也有的高分子在冷水中溶解得更快，如甲基纤维素。
9.6乳剂
9.6.1概述
1．乳剂的概念
乳剂是一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体制剂。称小液滴为分散相（内相，非连续相）；另一种液体为分散介质（外相，连续相）。乳化剂是乳剂不可缺少的组分，可称为中间相。乳剂的基本组成为内相、外相与乳化剂（或油相、水相与乳化剂）。
2．乳剂的分类
1）按分散相质点大小分：
（1）普通乳剂液滴一般为0.4~10μm，为乳白色不透明液体。
（2）亚乳剂是指液滴粒径为0.1~0.5μm的乳剂，如静脉注射乳剂。
（3）微乳剂是指液滴粒径小于0.1μm的乳剂，为透明液体。
2）按分散相与分散介质性质分：
（1）水包油（O/W）型
（2）油包水（W/O）型
（3）复合型乳剂分为O/W/O与W/O/W二类。
3）乳剂在药剂学中的应用
（1）液体药剂口服、外用
（2）注射剂肌肉、静脉注射
（3）栓剂
（4）软膏剂
（5）气雾剂
9.6.2乳化剂
1．乳化剂的基本要求
1）乳化力强 能强烈地降低油、水之间的界面张力，并能在小液滴周围形成牢固的膜，以维持乳剂的稳定。
2）安全 毒副作用与刺激性小。
3）稳定 化学稳定性与生物稳定性好。
2．常用的乳化剂
1）O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温类）、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶、卵磷脂等。
2）W/O型乳化剂硬脂酸钙（镁、锌）、脂肪酸山梨坦（司盘类）。
3．乳化剂的选择
1）根据乳剂的类型选择 主要参考乳化剂HLB值。
2）根据乳剂的给药途径选择 乳剂的给药途径有外用、口服、局部注射与静脉注射，选择乳化剂时应考虑到乳剂的安全性。
3）根据乳化剂的稳定性选择 乳化剂对一定的pH值有一定的耐受能力，且不与药物之间发生配伍变化。
4）乳化剂的混合使用 混合乳化剂有更大的适应性，混合使用可满足理想的HLB值、适当的粘性及膜的牢固性的需要。非离子型表面活性剂可混合使用（如脂肪酸山梨坦与聚山梨酯的混合使用）；非离子与阴离子表面活性剂也可混合使用。但不能与阳离子表面活性剂混合使用。
9.6.3乳剂形成的条件
1．有油相、水相与乳化剂三个基本成分存在，且油、水两相有适当的相体积比，分散相的浓度一般在10%~50%之间。
2．做乳化功，如搅拌、研磨、强烈振摇等。
3．乳化剂吸附在乳滴表面，形成乳化膜，降低油、水之间的界面张力，形成乳剂。
9.6.4决定乳剂类型的因素
1．乳化剂的性质 是主要因素，乳化剂的HLB值大，可形成O/W型乳剂。
2．相体积比 内相体积在10%~50%时，乳剂较稳定；当内相容积超过74%时，乳剂就转型或被破坏。
9.6.5乳剂的制备
1．干胶法与湿胶法
1）乳化剂先与油混合，再加入水乳化的方法称干胶法；
2）乳化剂先与水混合，再加入油乳化的方法，称湿胶法。
以阿拉伯胶为乳化剂时要采用这两种方法。采用这两种方法时，均需先制初乳。初乳中油、水、胶需要一定比例，如以植物油、鱼肝油为油相时，油、水、胶的比例是：4:2:1。
2．新生皂法 油相中（植物油）含硬脂酸等有机酸；水相中含氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等碱；两相混合，保持70℃~80℃，则可生成新生皂乳化剂，不断搅拌，即形成乳剂。外用的乳剂、乳膏剂主要用此法。以钠肥皂、三乙醇胺皂为乳化剂，可制成O/W型乳剂。以钙肥皂为乳化剂，可制成W/O型乳剂。
3．机械法 将乳化剂、油相、水相混合后，用乳化机械制成乳剂，可小量或大量制备。常用的乳化机械有乳钵、组织捣碎机、乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置等。
4．微乳的制备 微乳除含有油相、水相和乳化剂外，还含有辅助乳化剂，乳化剂与辅助乳化剂的比例在乳剂中占的比例高达12%~25%。采用机械法制备。
5．复合乳剂的制备
采用二步乳化法。先制一级乳，再将一级乳作为内相，选择适当的乳化剂，制成二级乳。如W/O/W型复合乳的制备，先选择亲油性乳化剂（如吐温类）与油相和水相混合，用机械法制成W/O型一级乳；再将一级乳与水和亲水性乳化剂（如吐温类）混合，用乳化设备做乳化功，即可得到复合乳剂。
9.6.6乳剂中药物的加入方法
药物在乳剂中应尽量分散细小、均匀。药物溶于油相者，可将其溶于油中（溶于水相者，可先将其溶于水中），再与另一相及乳化剂混合，制成乳剂。
9.6.7乳剂的稳定性
乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，在制备或放置过程中，常发生以下几种变化：
1．分层
2．絮凝
3．转相
4．合并或破坏
5．影响合并和破坏的因素有：
1）乳滴的大小与均匀性
2）乳化膜的牢固程度
3）温度、光照、微生物等
9.6.8乳剂的质量评价
除应符合液体制剂常规要求外，还可从以下几个方面考察乳剂的物理稳定性：
1．乳滴大小的测定
应符合规定粒径的要求。可用显微镜、透射镜、库尔特计数器测定。
2．分层现象的观察
3．乳滴合并速度的测定
4．稳定常数的测定
9.7混悬剂
9.7.1概述
1．混悬剂的概念指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂。微粒的大小一般在0.5~10μm之间，但小到0.1μm、大到50μm的微粒，都是药剂学所涉及的范围。分散介质大多为水，也可以为植物油。
2．选择混悬剂的条件
1）难溶性药物、剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用的药物；
2）为了使药物产生缓释作用；
3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；
4) 为安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂。
3．混悬剂的质量要求
除制剂的常规要求（含量合格、化学性质稳定、卫生学合格）外，混悬剂的特殊质量要求如下：
1）微粒大小符合规定要求。
2）微粒沉降速度慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散。
3）有一定的粘度。
4）外用的易涂布。