药剂学笔记及练习题和答案(三)

9.7.2混悬剂的物理稳定性
1．微粒的沉降 静置时微粒会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律，根据该定律，可采取两个措施延缓微粒的沉降速度：一是减小微粒的半径(r)；二是增加混悬剂的粘度(η)，可加入助悬剂。
2．微粒的荷电与水化 混悬剂的微粒有双电层结构，表面带电，带电多少用ζ电位表示。微粒荷电使微粒间有斥力，加之微粒表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。
3．絮凝与反絮凝 加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的ζ电位。ζ电位降至20~25mV范围内，微粒会形成疏松的絮状沉淀，使混悬剂不结饼，摇后易分散。发挥此种作用的电解质称絮凝剂。混悬剂浓度很高时，其流动性可能很差，如果加入适量电解质可使微粒表面带电增加、斥力增加，可改善其流动性，发挥此种作用的电解质称反絮凝剂。
4．结晶增长与转型 混悬剂中药物微粒大小不会完全一致，当微粒处于微米级时，小粒子的溶解度大于大粒子的溶解度，这一规律可用Ostwald Freundlich方程式表示。所以混悬液在放置过程中，小微粒数目减少，大微粒数目增加，微粒沉降速度加快，混悬剂的稳定性降低。可加入抑止剂来阻止结晶的溶解和长大。
制备混悬剂时，若使用的药物是亚稳定型结晶，则在放置后可能会转变为稳定型结晶，出现微粒沉降或结块现象。
5．微粒的润湿 疏水性药物以水为分散介质时，易结团而难以均匀分散在水中，这是由于固-液界面张力较大而引起的，可加入适量的表面活性剂，降低固-液界面张力，增加药物与水的亲和力。发挥此作用的表面活性剂称润湿剂。
6．混悬剂稳定剂
1）助悬剂 甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、硅皂土、触变胶等。
2）润湿剂 表面活性剂，HLB值在7~11之间，如吐温类。
3）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。
9.7.3混悬剂的制备
1．分散法
通常用此法。药物首先要粉碎至规定粒度，再加液研磨，1份药物可加0.4~0.6份液体，研成糊状可取得最好的分散效果。疏水性药物与水的接触角>90，不能被水湿润，必须加一定量的润湿剂。
2．凝聚法
1）物理凝聚法 用物理的方法降低药物的溶解度，使其聚集并从分散介质中析出，形成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂。
2）化学凝聚法 用化学反应方法将两种成分生成难溶性的药物微粒而制成混悬剂。如硫酸钡混悬液。
9.7.4混悬剂的质量评价
混悬剂除液体制剂的常规质量评价外（含量、卫生学等），还需考查其特殊的物理性质。
1．粒度大小的测定 可用显微镜与库尔特计数器检查。
2．沉降容积比(F) 的测定是指沉降物的容积与混悬剂的容积之比。F值越大，混悬剂越稳定。沉降容积比被《中国药典》2000年版收载于附录的制剂通则中。
3．絮凝度(β) 的测定 β值越大，絮凝效果越好。
3.        重新分散试验 通过转动或振摇，容器底部的沉降物分散得越快，说明分散性越好。
4.        流变学测定
9.8其他液体药剂及液体药剂的包装与贮存
9.8.1其他液体药剂（注意区分概念，了解使用方法和用途）
1．合剂 在临床上，除滴剂外，所有的内服液体制剂都属于合剂。合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂。单剂量包装的合剂又称口服液。
2．洗剂 指专供涂抹敷于皮肤的外用液体制剂。洗剂可分为溶液型、混悬型、乳剂型以及它们的混合型液体制剂。如复方硫磺洗剂。
3．搽剂 系指专供揉搽皮肤表面的液体制剂。以乙醇和油作分散剂较多。
4．滴耳剂、滴鼻剂、滴牙剂
5．含漱剂 指用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。如复方硼酸钠溶液。
6．灌肠剂 指经肛门灌入直肠使用的液体制剂。按用药目的不同分为三类：
1）泻下灌肠剂如生理盐水、5%软皂溶液等。
2）含药灌肠剂与栓剂的作用特点相同。可发挥局部的治疗作用，如消炎、收敛等。也可通过直肠吸收发挥全身作用，如兴奋、镇静、降压、退热等。
3）营养灌肠剂如5%葡萄糖溶液。
7．灌洗剂 指清洗阴道、尿道、清洗胃的液体制剂。
8．涂剂 指用纱布或棉花蘸取后涂搽皮肤或喉部粘膜的液体制剂。如复方碘涂剂。
9.8.2液体制剂的包装与贮存
1．对包装材料的要求化学性质稳定；能减少和防止外界因素的影响；坚固耐用；体轻、美观、便于运输、贮存、携带、使用。
2．对标签的要求习惯上内服液体药剂的标签为白底蓝字或黑字；外用液体药剂的标签为白底红字或黄字。
3．贮存条件 密闭贮存于阴凉、干燥处。
第九章液体制剂历年考题
A型题
1．Span 80(HLB=4．3)60％与Tween 80(HLB=15．0)40％混合，混合物的HLB值与下述
数值最接近的是哪一个
A．4．3   C．8．6   B．6．5    D．10．0    E．12．6    (答案C)
  提示：HLB值的计算是为数不多的可以出计算题的考点之一。
2．吐温60能增加尼泊金类防腐剂的溶解度，但不能增加其抑菌力，其原因是
  A．两者之间形成复合物    B．前者形成胶团增溶
  c．前者不改变后者的活性    D．前者使后者分解
  E．两者之间起化学作用      (答案B)
3．理论上乳剂中分散相的最大体积分数近为
  A．35％    B．45％   C．75％D．65％     E．55％   (答案c)
4．复乳WI／O／W2型，当W1不等于W2时是指下述哪一项
  A．一组分一级乳    B．二组分一级乳 c．二组分二级乳    D．三组分一级乳
  E．三组分二级乳             (答案E)
5．关于表面活性剂的叙述中哪一条是正确的
  A．能使溶液表面张力降低的物质  B．能使溶液表面张力增加的物质
  C．能使溶液表面张力不改变的物质  D．能使溶液表面张力急剧下降的物质
  E．能使溶液表面张力急剧上升的物质   (答案D)
6．聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的商品名称是
A．吐温20 B．吐温40 C．吐温80   D．司盘60 E．司盘85 (答案C)
7．下列物质中，对霉菌和酵母菌具有较好抑制力的是
  A．对羟基苯甲酸乙酯    B．苯甲酸钠  C．苯扎溴铵    D．山梨酸
  E．桂皮油                            (答案D)
8．根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比
  A．混悬微粒的半径    B．混悬微粒的粒度
  c．混悬微粒的半径平方    D．混悬微粒的粉碎度
  E．混悬微粒的直径                     (答案C)
  提示：对  Stokes定律要掌握公式的形式和各字母代表意义
9．下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂作用
  A．西黄蓍胶    B．海藻酸钠
  C．硬酯酸钠    D．羧甲基纤维素钠
  E．硅皂土     (答案C)
lO．处方：碘50g，碘化钾100g，蒸馏水适量，制成复方碘溶液1000ml。碘化钾的作用是
  A．助溶作用    B．脱色作用
  C．抗氧作用    D．增溶作用
  E．补钾作用                                (答案A)
11．最适于作疏水性药物润湿剂HLB值是
  A．HLB值在5-20之间    B．HLB值在7-11之间
  c．HLB值在8-16之间    D．HLB值在7-13之间
  E．HLB值在3-8之间                       (答案B)
12．有关表面活性剂的正确表述是
  A．表面活性剂的浓度要在临界胶团浓度(cMC)以下，才有增溶作用
  B．表面活性剂用作乳化剂时，其浓度必须达到临界胶团浓度
  C．非离子表面活性的HLB值越小，亲水性越大
  D．表面活性剂均有很大毒性
  E．阳离子表面活性剂具有很强杀菌作用，故常用作杀菌和防腐剂    (答案E)
13．下列质量评价方法中，哪一种方法不能用于对混悬剂的评价    
  A．再分散试验    B．微粒大小的测定
  C．沉降容积比的测定    D．絮凝度的测定
  E．浊度的测度                              (答案E)
14．不宜制成混悬剂的药物是
  A．毒药或剂量小的药物    B．难溶性药物
  c．需产生长效作用的药物    D．为提高在水溶液中稳定性的药物
  E．味道不适、难于吞服的口服药物            (答案A)
15有关HLB值的错误表述是
  A．表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值
  B．HLB值在8-18的表面活性剂，适合用作O／W型乳化剂
  C．亲水性表面活性剂有较低的HI．,B值，亲油性表面活性剂有较高的HLB值
  D．非离子表面活性剂的HLB值有加合性
  E．根据经验，一般将表面活性剂的HLB值限定在0-20之间   (答案C)
16．关于高分子溶液的错误表述是
  A．高分子水溶液可带正电荷，也可带负电荷
  B．高分子溶液是粘稠性流动液体，粘稠性大小用粘度表示
  c．高分子溶液加入大量电解质可使高分子化合物凝结而沉淀
  D．高分子溶液形成凝胶与温度无关
  E．高分子溶液加人脱水剂，可因脱水而析出沉淀    (答案D)
17．能用于液体药剂防腐剂的是
  A．甘露醇B．聚乙二醇C．山梨酸D．阿拉伯胶 E．甲基纤维素   (答案c)
18．单糖浆的含糖浓度以g／ml表示应为多少
  A．70％    B．75％   C．80％D．85％ E．90％    (答案D)
    提示：还要知道单糖浆的含糖浓度以g／g表示应为64．7％
液体制剂历年考题
B型题
  [1-5]                                         (答案AEDCB)
  A．司盘20    B．十二烷基苯磺酸钠  C．苯扎溴铵    D．卵磷脂E．吐温80
  1．脱水山梨醇月桂酸酯
2．聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
3．两性离子型表面活性剂
4．阳离子型表面性剂
5．阴离子型表面活性剂
[6-10]                                                   (答案BECAD)
  A．Zeta电位降低  B．分散相与连续相存在密度差
C．微生物及光、热、空气等作用 D．乳化剂失去乳化作用  E．乳化剂类型改变
6．分层
8．酸败
10．破裂
7．转相
9．絮凝
提示：乳剂的稳定性是本章一个常考考点，本试题基本函盖乳剂所有不稳定因素
X型题
  1．具有乳化作用的辅料
  A．豆磷脂    B．西黄蓍胶  c．乙基纤维素    D．羧甲基淀粉钠
  E．脱水山梨醇脂肪酸酯             (答案ABE)
2．具有防腐作用的附加剂有
  A．尼泊金 B．乙醇 C．甘露醇D．聚乙二醇  E．苯甲酸     (答案ABE)
3．疏水胶体的性质是
  A．存在强烈的布朗运动B．具有双分子层
  c．具有聚沉现象D．可以形成凝胶    
  E．具有Tyndall现象                (答案ACE)                      
4．关于芳香水剂正确的表述是
  A．芳香水剂系指挥发性药物的饱和或近饱和水溶液
  B．浓芳香水剂系指用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液
  C．芳香水剂应澄明
  D．含挥发性成分的药材多用蒸馏法制备
  E．由于含挥发性成分，宜大量配制和久贮           (答案ABCD)
[历年所占分数]4．5~11分

 

第10章    药物制剂的稳定性
　重点内容
  1．药物制剂的稳定性的概念及研究目的
  2．药物制剂降解的影响因素及解决方法
    次重点内容
  药物制剂稳定性试验方法
    考点摘要  
1. 概述
1） 药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控。
2)药物制剂稳定性研究的意义：为了科学地进行剂型设计；提高制剂质量；保证用药
安全与有效。
3） 化学动力学应用于药物制剂稳定性的研究，①药物降解机理的研究；②药物降解速度的影响因素的研究；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。
4）、化学动力学中反应级数的概念：可以用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。
K ： 为反应速度常数，单位为时间的倒数。
t1/2 ：为药物降解50%所需的时间（即半衰期）。
t0. 9 ：为药物降解10%所需的时间（即有效期）。
2. 制剂中药物的化学降解途径
1）水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
1.        酯类药物： 含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇
和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。由于酯类药物水解产生酸性物质，会使溶液的pH下降，所以某些酯类药物灭菌后pH下降，即提示我们可能有水解发生。
与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。

（2）.酰胺类药物： 酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等.
2）氧化： 氧化也是药物降解主要途径。药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。
氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
1.        酚类药物： 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具
有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。
2.        烯醇类药物分子中含有烯醇基的药物，极易氧化，维生素C（抗坏血酸）是这类药
物的代表。
（3） 其它类药物易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等。
3）其他反应
1.        异构化： 异构化一般分为光学异构化和几何异构化。
① 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化，如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶注解在pH<4时的外消旋化速度较快，生理活性降低50%。毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化生成活性较低的异毛果云香碱。
② 几何异构化。维生素A的活性形式是全反式，发生几何异构化
2.        聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物。
3.        脱羧：在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。
3、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法【掌】
1）处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大，
1.        pH值的影响： 药液的pH值不仅影响药物的水解反应,而且影响药物的氧化反应。
许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH－的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。
当pH值很低时，主要是酸催化。当pH值较高时，主要是碱催化。
反应速度常数与pH关系的图形，称为pH－速度图，曲线最低点对应的pH值即为pHm（该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定）。在较高温度下求得的pHm，一般也适用于室温条件。
（2） 广义酸碱催化： 按照Br?nsted－Lowry酸碱理论，受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。
（3）溶剂的影响： 溶剂的介电常数ε与反应速度常数k,介电常数对药物稳定性的影响，如果进攻离子与药物离子的电荷符号相同采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度如巴比妥钠注射液常用60%丙二醇作溶剂。
若进攻离子与药物离子的电荷符号相反（异号反应），采用介电常数低的溶剂不能达到提高稳定性的目的。
（4）离子强度的影响： 离子强度对药物降解速度的影响，相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度μ增大）会使反应速度增大。
相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，降解反应速度降低。
药物是中性分子，则u↗对k无影响。
（5）表面活性剂的影响： 溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”。
（6）处方中辅料的影响： 硬脂酸镁会加乙酰水杨酸的水解。聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。
2）环境因素【掌】
外界因素包括温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等。
（1）.温度的影响： 温度升高，反应速度加快。根据Van' t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。粗略估计温度对反应速度的影响。
Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
（2）.光线的影响： 光是一种辐射能，波长较短的紫外线更易激发药物的氧化反应，加速药物的降解。药物结构与光敏感性有一定关系，酚类和分子中有双键的药物，对光比较敏感。
（3）.空气（氧）的影响： 空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气）。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠常适用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中（在偏酸性溶液中会析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂。
（4）.金属离子的影响：待微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。
避免制剂中金属离子的影响的措施： ① 使用纯度较高的原辅料：② 操作过程避免使用金属器具：③ 加入金属螯合剂 如依地酸二钠、枸椽酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。
5.        湿度和水分的影响：湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。减少其影响的措施主要有： 控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。
6.        包装材料的影响药品： 包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除光、湿度、
空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。
塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。
包装材料塑料容器也存在三个问题：①有透气性；②有透湿性；③有吸着性
3）药物制剂稳定化的其它方法
（1）改进剂型与生产工艺
① 制成固体剂型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接压片或包衣工艺
（2）制成稳定的衍生物 如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性。
（3）.加入干燥剂及改善包装
4、药物稳定性的试验方法【熟】目的：① 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据：② 通过试验确定药品的有效期。
1.        影响因素试验 （原料药及筛选处方，供试品一批）
（1）.高温试验 60℃温度下放置10天，于第五、十天取样按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。
（2）.高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）%条件下放置10天，于第五、十天取样检测。
（3）.强光照射试验 供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500±500）1x的条件下放置10天，于第五、十天取样检测。
2 ） 加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4℃~8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度（25±2）℃、相对湿度（60±5）%的条件下进行，时间为6个月。
乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度（30±2）℃。相对施度（60±5）%的条件进行试验。
3） 长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，以确定药品的有效期。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度（6±2）℃的条件下放置12个月，在药品标签及说明书中均应指明在何种温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。
4）经典恒温法：在实际研究工作中，采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。
经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式，应用Arrhenius公式可求出室温时的降解反应速度常数K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的时间，即有效期t 0.9 。
药物的贮藏条件可分为冷处保存、阴凉处或凉暗处保存、遮光保存等，其中冷处系指
2℃~10℃：阴凉处系指不超过20℃：凉暗处系指避光并不超过20℃。相对湿度均应保持在45%~75%之间。
药物制剂的稳定性历年考题
A型题
  1．关于药品稳定性的正确叙述是
    A．盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与PH值无关
B．药物的降解速度与离子强度无关    
    c．固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性
    D．药物的降解速度与溶剂无关    
  E．零级反应的反应速度与反应物浓度无关       (答案E)  
2．下列有关药物稳定性正确的叙述是    。
   A．亚稳定型晶型属于热力学不稳定晶型，制剂中应避免使用    
    B．乳剂的分层是不可逆现象    。
    c．为增加混悬液稳定性，加人能降低ze诅电位，使粒子絮凝程度增加的电解    
    D．乳剂破裂后，加以振摇，能重新分散，恢复成原来状态的乳剂
    E．凡受给出质子或接受质子的物质的催化反应称特殊酸碱催化反应  
    (答案C)  
X型题    
  1．影响固体药物氧化的因素有    
  A．温度    B．离子强度     C．溶剂    D．光线      E．PH值      (答案AD)
  [历年所占分数]0—1分

 

 

第11章    制剂新技术
重点内容
    1．微型胶囊的概念和特点
    2．包和物的概念和特点
    3．固体分散体的概念和特点
    次重点内容
    1．囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法
    2．包和材料和包和方法
    3．固体分散体的载体材料、制备方法、速释与缓释原理
    考点摘要
第一节 微型包囊技术
1、概述【掌】 将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，其直径为1~5000μm。使药物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体，称为微球，药物微囊化后主要有以下几方面特点：【掌】
① 提高药物的稳定性：
② 掩盖药物的不良嗅味：
③ 防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性：
④ 控制药物的释放：
⑤使液态药物固态化：
⑥ 减少药物的配伍变化：
⑦ 使药物浓集干靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
2、 常用囊材【熟】
1）.天然高分子囊材：明胶 、阿拉伯胶 、海藻酸盐 、壳聚糖 、 蛋白类
2）.半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素（不溶于水）。
3）.合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解两类囊材。
生物不可降解且不受pH影响的囊材： 聚酰胺、硅橡胶等。
生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。
生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA）等。（该类共同点：无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。
3、 微囊化方法【熟】
1）.物理化学法
（1）单凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。常用的凝聚剂有强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵。
（2）复凝聚法：系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊。经常配合使用的带相反电荷的两种高分子材料的组合。
（3）溶剂一非溶剂法 将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。
（4）改变温度法： 本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法： 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。
2）.物理机械法： 制备微囊的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法及锅包衣法（包括空气悬浮法亦称流化床包衣法）等，喷雾干燥法最常用。
3）.化学法
（1）界面缩聚法亦称界面聚合法，系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。
1.                            辐射交联法该法系将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经γ-射线照射发生交联，再处
理制得粉末状微囊。
4、微囊中药物的释放
1.                            微囊中药物释放机理
2.                            影响微囊中药物的释放速率的因素
5、 微囊的质量评价主要内容：
1）微囊的形态与粒径 每个样品测定的微囊数应不少于500个。
2）微囊中药物的含量
3.                            微囊的载药量与包封率
载药量= （微囊内的药量/微囊的总重）×100%
包封率= （微囊内的药量/微囊内的药量+ 介质中药量）×100%
4）微囊中药物的释放速率 可参考≤中国药典≥药物释放度测定方法中第二法（浆法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定。
　
第二节 包合技术
1、概述【掌】
包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子，将包合物称为由主分子和客分子构成的分子胶囊。包合过程是物理过程而不是化学过程。
利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于：【掌】
① 药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性：
② 增大药物的溶解度：
③ 掩盖药物的不良气味或味道：
④ 降低药物的刺激性与毒副作用：
⑤ 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度：
⑥ 防止挥发性药物成分的散失：
⑦ 使液态药物粉末化等。
特点：促进药物稳定化，增加难溶性药物溶解度，减少药物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，达到提高疗效等目的。
2、包合材料和包合方法
1）包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精，
（1）.环糊精（CD）常见环糊精有α-CD、β-CD、γ-CD三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽，两端开口的环状中空圆筒。圆筒的内部呈疏水性，开口处为亲水性，其结构易被酸水解破坏。
三种环糊精的基本性质： 除环状中空圆筒空穴深度相同外，其他性质均不相同。其中以β-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。
对药物的一般要求是：① 无机药物一般不宜用环糊精包合；② 有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5,分子量在100~400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃；③ 非极性脂溶性药物易被包合：④ 非解离型药物比解离型更易包合。

（2）.环糊精衍生物：
① 水溶性环糊精衍生物在这类环糊精的分子中引入羟丙基、葡萄糖基后，其水溶性将发生显著变化，用于难溶性药物，使其溶解度大大增加，因此可作为注射剂中药物的包合材料。
② 疏水性环糊精衍生物目前主要为乙基化β-CD衍生物，其溶解度比β-CD更低，吸湿性更小，在酸性条件下更稳定，固用于制备缓释制剂。
（2包合方法
1.饱和水溶液法
2.研磨法
3.冷冻干燥法
4.喷雾干燥法
　
第三节 固体分散技术
1、概述【掌】 固体分散物（solid dispersion）也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。
固体分散物的特点：【掌】
① 可延缓药物的水解和氧化：
② 掩盖药物的不良气味和刺激性：
③ 可使液态药物因体化；
④ 采用水溶性载体可加快难溶性药物的溶出，提高药物的生物利用度，制备速效、高效的制剂：
⑤ 采用难溶性载体可制备缓释制剂并可提高药物的生物利用度：
⑥ 采用肠溶性载体可控制药物在肠中释放。
缺点： 药物处于高度分散状态，久贮后不稳定，久贮后易发生老化现象。
固体分散物类型3种：简单低共熔物、固态溶液、共沉淀物
2、固体分散物的载体材料
1）水溶性载体材料
（1）.聚乙二醇（PEG）类： 毒性小，水溶性好，是最常用的水溶性载体之一
（2）.聚维酮（PVP）类：对热稳定，易溶于水和乙醇等极性有机溶媒，对多种药物有抑晶性，但对湿稳定性差。
（3）.表面活性剂类 ： 作为载体才料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，是较理想的速效载体材料，最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188
（4）.有机酸类： 常用作载体材料的是一些易溶于水但不溶于有机溶剂的小分子有机酸，如枸橼酸、富马酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，
（5）.糖（醇）类： 常见用作载体的糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露为佳。
2）难溶性载体材料
（1）.纤维系类 常用的是乙基纤维素（EC）
（2）.聚丙烯酸树脂类 常用含季铵基的聚丙烯酸树脂RL和RS等几种型号。
（3）.脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯及巴西棕榈蜡等脂质材料可降低药物的释放速率用于制备缓释固体分散物
3）肠溶性载体材料
（1）.纤维素类 常用的肠溶性纤维素有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）
（2）.聚丙烯酸树脂类 国产的Ⅱ号和Ⅲ号丙烯酸树脂（相当于国外商品名Eudragit L和Eudragit S型）等肠溶性材料
3、常用的固体分散物制备方法
1）熔融法
2）溶剂法
3）溶剂-熔融法
4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
5）研磨法
4、固体分散物的类型
1）简单低共熔混合物
药物与载体将同时从熔融态转变成微晶态（体系），得到低共熔物混合物形式的固体分散物。
2）固态溶液
是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。因为固态溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积大
3）共沉淀物
也称共蒸发物，是药物与载体材料以适当比例形成的非结晶性的无定形物
5、固体分散物的验证： 热分析法： X椛湎哐苌浞?/FONT> ： 红外光谱法。
6、固体分散物的速释与缓释原理
1 ）速释原理
（1）药物的高度分散状态加快了药物的释放。一般按溶出速率的快慢有如下顺序：分子状态>无定形>微晶。
（2）.载体材料对药物的溶出有促进作用： ① 水溶性载体提高了药物的可湿润性：② 载体保证了药物的高度分散性： ③ 载体对药物有抑晶性。在固体分散物的制备过程中（如PVP与药物在共蒸发过程中），由于氢键作用、络合作用或黏度增大，会抑制药物的晶核形成和生长。
2）缓释原理
采用难溶性载体材料如EC、脂质类制成的固体分散物，具有缓释作用，原因是药物通过疏水性的网状骨架，延缓药物的扩散速率。
历年考题 A型题
  1．以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是
  A．甲醛    B．硫酸钠C．乙醇    D．丙酮  E．氯化钠(答案A)
X型题
  1．环糊精包合物在药剂学中常用于
A．提高药物溶解度  B．液体药物粉末化  D．制备靶向制剂
c．提高药物稳定性  E．避免药物的首过效应  (答案ABC)
[历年所占分数]O一2分

 

第12章    缓（控）释制剂
重点内容
1．缓(控)释制剂的概念和特点2．缓(控)释制剂释药原理及方法3．缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法
    次重点内容缓(控)释制剂的处方和制备工艺(了解)
考点摘要
缓释制剂：系指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的白勺制剂。
控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂。
二、缓控释制剂的区别
    缓释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物。
控释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物。
一、 概述
缓（控）释制剂的主要特点是：【掌】
优点： ① 减少给药次数，方便使用，提高病人的服药顺应性：② 血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用：③ 减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
缺点： ① 缓（控）释制剂的设计基于健康人群的药物动力学数据，临床上难以灵活调节给药方案： ② 产品成本较高，价格较贵。
二、缓（控）释制剂的处方设计【掌】
1、影响口服缓（控）释制剂设计的因素
1）.理化因素
1.                             剂量大小： 常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.5~1.0g，这也同样适用于缓
（控）释制剂。对于治疗指数窄的药物还必须考虑服用剂量太大可能会产生安全问题。
2.                             pka、解离度和水溶性： 胃肠道pH和药物的pka影响药物的解离程度，故胃肠道
pH对药物释放及吸收有影响。
对于溶解度很小的药物（≤0.01mg/ml ），其在胃肠道中的吸收速度受溶出速度的限制。设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求文献报道下限为0.1mg/ml 。
3.                             分配系数：分配系数小的药物透过膜较困难，通常生物利用度较差。
4.                             稳定性：口服药物在胃肠道应稳定。
.生物因素
1.                             生物半衰期： 一般半衰期短于1小时的药物制成缓（控）释制剂较为困难。
2.                             吸收： 药物在胃肠道中释放过慢，则药物未全部释放，制剂已离开吸收部位，故吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓（控）释制剂：局限于小肠的某一特定部位吸收，则制成缓（控）释制剂不利于药物的吸收。
3.                             代谢： 在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂，生物利用度会有所降低。
1.                             药物的选择
① 药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂。
② 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般不宜制成缓（控）释制剂。
③ 适于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织
胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。
3）.设计要求
（1） 生物利用度： 缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80%?/FONT>120%。，
若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比应小于或等于
普通制剂。若设计成零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。
1.                             缓（控）释制剂的剂量计算：参考该药物普通制剂的剂量换算，计算结果供参考。
2.                             缓（控）释制剂的辅料 ： 缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物，
包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。
1.                                                     阻滞剂： 指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料：
2.                                                     肠溶性包衣材料： 亦为一类包衣阻滞剂，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、
HPMCAS。
3.                                                     骨架材料 ：溶蚀性骨架材料（脂肪、蜡类）、不溶性骨架材料（乙基纤维素等）和亲水胶体骨架材料（MC、CMC?/FONT>Na、HPMC、PVP、Carbopol等）三大类。
三、 缓（控）释制剂的释药原理及方法【掌】
1、 溶出原理： 根据Noyes-Whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度。
（1）制成溶解度小的盐或酯： （2）与高分子化合物生成难溶性盐：（3）控制粒子大小：（4）药物包藏于溶蚀性骨架中。
2、扩散原理 ： 药物的释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
（1）.水不溶性材料的包衣制剂：释药速率符合Fick’s第一扩散定律。
（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料与水溶性聚合物混合组成膜材，经过反复调整可使这类制剂的药物释放接近零级过程。
（3）水不溶性骨架片 这类制剂中药物的释放过程符合著名的Higuchi方程：
Higuchi方程基于以下的假设：① 药物释放时保持伪稳态；② 溶质保持过量；
1.                             理想的漏槽状态；④ 药物颗粒比骨架小得多；⑤ 扩散系数保持恒定，药物与骨架没有相互作用。
Higuchi方程中除时间外，其他因素保持恒定，则药物的释放量与时间的平方根（t1/2）成正比。
利用扩散原理达到缓（控）释作用的有：
① 制成包衣小丸或片剂： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成亲水性凝胶骨架片： ⑤ 增加黏度以减小扩散速度：（6）制成乳剂。
3、 溶蚀与扩散相结合原理
生物溶蚀型给药系统，药物可以从骨架中释放，骨架本身也处于溶解过程，所以是溶蚀与扩散相结合。
制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内，药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。
溶蚀和扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。
4、 渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。
渗透泵原理及结构： ① 片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂及其它辅料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜：③ 然后用激光或其它适宜方法在包衣膜上开一个或一个以上细孔。
胃肠液中的离子不会进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃中与肠中的释药速率相等。药物以零级速率释放。
半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。难溶性药物采用促渗聚合物也可制成渗透泵片。
5、 离子交换作用原理【掌】
药树脂： 有机胺类药物的盐与是阳离子交换树脂的氢离子交换后（或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子树脂交换后）形成复合物。 药树脂具有缓释作用。药树脂可进一步制成混悬剂、胶囊剂或片剂供口服。
解离型的药物适用于制备药树脂。由于离子交换树脂交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。
四、缓（控）释制剂的处方和制备工艺
五、缓（控）释制剂的体内外评价方法
1）体外释放度试验
（1）.释放度试验方法可用溶出度测定第一法（转篮法）与第二法（桨法）的装置，第一法100r/min，第二法50r/min,25r/min(混悬剂)。此外还有转瓶法、流室法等用于缓释或控释制剂的试验。
（2）.释放试验的介质、试验安排与释放度标准
① 溶出介质及pH： 常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8的磷酸盐缓冲液或pH4~8的缓冲液，个别难溶性药物可加入少量十二烷基硫酸钠、异丙醇、乙醇。使用醇类溶出介质，应提供体内外相关依据。溶出介质的量一般要求不少于形成饱和溶液量的3倍，并脱气。
② 取样点的设计与释放标准： 缓释、控释制剂的体外释放度至少应测三个取样点，第一个取样点，通常是0.5h到2h ，控制释放量在30%以下。这个取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点控制释放量约50%；第三个取样点控制放量在75%以上，说明释药基本完全。
③ 药物释放曲线的拟合
Weibull分布函数
2）体内生物利用度和生物等效性研究
缓（控）释制剂要求进行体内外相关性试验，只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况，即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。
体内外相关性的三种情况：
① 点点相关关系：体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得：
② 应用统计矩分析原理建成立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关
1.                                                     单点相关关系： 即一个释放时间点（如t50% 、t90% 等）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax或t max）之间的单点相关。
历年考题 A型题
  1．渗透泵型片剂控释的基本原理是
    A．减小溶出        B．减慢扩散
    C．片外渗透压大于片内，将片内药物压出
    D．片剂膜内渗压大于片剂膜外，将药物从细孔压出
    E．片剂外面包控释膜，使药物恒速释出(答案D)
2．若药物在胃、小肠吸收，在大肠也有一定吸收，可考虑制成多少时间服一次的缓控释
制剂 A．8h C．24h E．36hB．6h D．48h   (答案C)
提示：有关缓控释制剂处方设计的内容是本章常考考点之一。
3．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点
    A．1个    B．2个
    C．3个D．4个
    E．5个(答案C)
    
提示：如果是阔口服药测定体内生物利用度和生物等效性试验，采血点不少于11个。