药学分子生物学笔记1

  药学分子生物学 绪论基因诊断：应用分子生物学技术，检测人体某些基因结构或表达的变化，或检测病原体基因组在人体内的存在，从而达到诊断或监控疗效的目的基因治疗：通过特定的分子生物学技术，关闭或降低异常表达的基因；或将正常的外源基因导入体内特定的靶细胞以弥补缺陷基因；或将某种特定基因导入体细胞表达一产生特定的蛋白质因子，实现对疾病的治疗作用 药物基因组学：研究遗传变异对药物效能和毒性的影响，开辟药物研发的领域、促进合理用药的发展、加强临床前及临床药理的研究并对药物经济学产生重要影响。

  核酸的分子结构、性质和功能 DNA双螺旋结构  

  DNA分子是由两条互补的多核苷酸链组成的。两条链以一定的空间距离，在同一轴上相互盘旋起来构成双螺旋结构。

  DNA双链呈反向平行。一条链的走向从5’到3’，另一条链的走向从3’到5’。 A=T，G≡C  

  各对碱基上下之间的距离为3.4?，每个螺距的距离34 ?，包括10对碱基。

  中心法则  

  DNA是自身复制的模板  

  DNA通过转录将遗传信息传递给中间物质RNA RNA通过翻译将遗传信息表达为蛋白质   在某些病毒中，RNA可以自我复制，并且在某些病毒蛋白质合成中，RNA可以在逆转录酶的作用下合成DNA。      

  DNA的结构与功能  

  一级结构：DNA分子中脱氧核苷酸连接及其排列顺序，是物种间差异的根本原因 1为RNA和蛋白质一级结构编码的信息 2基因选择性表达的调控信息  

  二级结构：是指通过分子间相互作用形成的双链DNA或称为双螺旋DNA  

  三级结构：双螺旋DNA进一步扭曲盘绕则形成其三级结构，超螺旋是DNA三级结构的主要形式。     

  三链DNA： DNA分子中的单链与双链相互作用形成的三链结构 1基因表达抑制物：选择性阻断靶基因，抑制其转录2阻断序列专一性蛋白质的结合，影响DNA与蛋白质结合及DNA复制、转录。   

  RNA的结构与功能  

  mRNA是蛋白质合成的直接模板，将细胞核内DNA的碱基顺序按互补配对原则，抄录并转送到胞质的核糖体，用以决定蛋白质合成的氨基酸序列  

  ★核内不均一RNA（hnRNA）：真核生物mRNA的原始转录物是分子量极大的前体，在核内加工过程中形成分子大小不等的中间产物，被称为hnRNA。  

  ★开放阅读框（ORF）：mRNA分子上从起始密码（AUG）开始到终止密码子结束这一段连续的核苷酸序列，即mRNA分子上的编码区。是一个特定蛋白质多肽链的编码序列   特点。

  ★ 原核生物 真核生物 半衰期 数分钟 数小时/天 翻译模板 多顺反子 单顺反5'帽子无有，保护mRNA及蛋白合成正确起始 3'尾巴 无 poly A，与mRNA半衰期及核到浆转运有内含无有 SD序列 有（AGGAGG）无稀有碱基无 有，但极少生成方式   边转录边翻译前体hnRNA修饰后转入胞质tRNA  1、含有稀有碱基 2、3’末端含有CCA序列 3、二级结构呈三叶草形 4、三级结构呈倒L型 5、蛋白质生物合成中识别密码子，特异性搬运氨基酸的作用 二级结构三级结构单链、 三叶草叶形、 四臂四环在二级结构基础上进一折叠扭曲形成倒L型rRNA与核糖体蛋白构成核糖体，是蛋白生物合成的场所   mRNA结合位点、起始部分的识别、密码子与反密码子的相互作用 肽键形成、AA-tRNA、肽基-tRNA的结合  

  ★核小RNA和胞浆小RNA（snRNA/scRNAsnRNA—核内、与蛋白质结合在一起形成小分子核内蛋白颗粒，参与mRNA的剪切加工scRNA—蛋白质定位于内质网的信号肽识别 粒子的组成成分 起始RNA—作为DNA生物合成的通用引物 指导RNA —RNA编辑的模板端粒酶RNA和核 端粒：短而数目精确的串联重复DNA小片段与蛋白质够成的特殊结构 端粒酶（telomerase）：自身携带RNA模板的逆转录酶，催化端粒DNA合成 端粒酶RNA：形成端粒重复序列的模板RNA核酶（ribozyme）：具有酶作用特征的一类RNA，无需能量可以自我催化和切割，使RNA被降解而无法进行转录和翻RNA种类。

  ★ 功能mRNA 转录自编码蛋白质基因的RNA，携带翻译信息。 hnRNA mRNA剪接前体。tRNA 在翻译过程中的转接分子。在反转录病毒复制的过程中，tRNA可以作为DNA复制的引物 rRNA是核糖体的主要结构组成部分，蛋白质合成过程所必需 iRNA（起始RNA在DNA合成中作为后滞链合成引物的短RNA片段 snRNA（核内小RNA） 参与内含子的剪切及其他加工过程 scRNA（胞质内小RNA） 是信号肽识别颗粒的组成部分   端粒酶RNA 作为形成端粒重复序列的模板的核RNA，是端粒的组成部分 gRNA（指导RNA） 在锥虫动基粒中合成的RNA种类，可作为RNA编辑过程的模板 反义RNA 反义RNA与mRNA互补，可与其形成双螺旋结构阻断蛋白质的合成。核酶指具有化学催化功能的RNA分子（RNA酶）。它通常具有自我催化功能

  ★DNA的变性：维持双螺旋稳定性的氢键和疏水键的断裂，DNA分子由稳定的双螺旋结构松解为无规则线性结构的现象。断裂可以是部分的或全部的，是可逆的或是非可逆的，但不涉及DNA一级结构的变化核酸分子杂交（hybridization）：具有一定互补序列的不同来源的核苷酸单链在一定条件下，按照碱基互补配对原则形成异源双链的过程Southern blot=印迹： 检测目标DNA Northern blot=印迹： 定性分析mRNA原位杂交：在组织或细胞水平，使用标记探针与细胞内DNA或RNA杂交 Western—检测Protein生物芯片—通过微电子、微加工技术在平方厘米大小的固相介质表面构建的微型分析系统，以实现对组织细胞中DNA、蛋白质及其他生物组分的快速、高效敏感地处理分析反义核酸：是一段与靶基因的某段序列互补的天然存在或人工合成的核苷酸序列。通过碱基配对与细胞内核酸特异结合形成杂交分子，从而在复制、转录和翻译水平调节靶基因的表达 反义DNA：与DNA双链中的有义链互补结合的短小DNA分子 反义RNA：与mRNA完全互补的小分子RNA或寡聚核苷酸片段RNAi—在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象   

  1、长双链RNA被细胞源性的双链RNA特异的Dicer成21-23个碱基对的短双链RNA—小干扰性RNA（small interfering RNA，siRNA）  

  2、siRNA与细胞源性的酶和蛋白质形成复合体—RNA诱导的沉默复合体（RISC）→识别与siRNA有同源序列的mRNA，并在特异的位点将该mRNA切断。DNA病毒—多数动物病毒、双链DNA（环型或线型）RNA病毒—RNA携带全部遗传信息。单链、双链和逆转录病毒。

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